Riigi teaduspreemia 2004
Eesti vabariigi 2004.a. teaduspreemia keemia ja molekulaarbioloogia
alal määrati Tallinna Tehnikaülikooli keemiainstituudi orgaanilise
sünteesi töögrupile: prof. Margus Lopp (grupi juht), dots. Tõnis Kanger, vanemteadur
Anne Paju alljärgneva töödetsükli eest.
UUED ASÜMMEETRILISED REAKTSIOONID JA NENDE KATALÜSAATORID
Konkursile esitatud töödetsükkel hõlmab töid aastatest 2000-2003 ja jõudis terviklikule
kujule 2003. aastal (vt. lisatud publikatsioonide loetelu). Töödetsüklis esitatakse
uudseid lahendusi olulistele alusteaduslikele probleemidele ning avatakse sellega uusi
rakenduslikke suundi bioloogiliselt aktiivsete asümmeetriliste ühendite saamise
valdkonnas. Need tööd on olnud aluseks kahele kaitstud doktoritööle (A. Paju, 2001 ja
K. Kriis,2004) ning mitmele kaitstud magistritööle.
1. Uurimuse üldteoreetiline taust, probleemi püstitus ja uurimistemaatika
Asümmeetriline keemiline süntees on olulisim meetod enantiomeersete ühendite saamiseks. Reagentide ja kiraalsete/prokiraalsete substraatide omavaheline interaktsioon kiraalsete katalüsaatorite manulusel, mis määrab ühe või teise keemilise reaktsiooni enantioselektiivsuse, on oma olemuselt mitmeparameetriline ja keeruline funktsioon osalevate ühendite struktuurilistest, konformatsioonilistest ja elektroonsetest faktoritest. Iga väike energeetiline muutus süsteemis võib põhjustada väga suuri muutusi reaktsiooni selektiivsuses (mittelineaarne efekt). Seepärast võib iga konkreetse reaktsiooni või reaktsioonitüübi jaoks leida vaid piiratud hulga spetsiifilisi kiraalseid mõjureid (katalüsaatoreid). Seega on vajalik suur valik erinevaid ühendeid, mida saab kasutada kiraalsete ligandidena protsesside suunamisel. Kõige laialdasemat kasutust on leidnud looduslikud enantiomeersed ained nagu viinhape, mandelhape, aminohapped jt. Nende valik on aga piiratud ja lõplik, mis ei võimalda tihti saada täpselt soovitud omadustega katalüsaatorit. Enamkasutatavad mittelooduslikud kiraalsed mõjurid ja ligandid on heteroaatomeid (peamiselt fosfor, lämmastik ja hapnik) sisaldavad ühendid. Eriti olulised on lämmastikku sisaldavad ühendid, mis omavad mitmeid eeliseid: neil on tugev kelaadimoodustamisvõime (eriti siirdemetallide aatomitega, mispärast neid saab kasutada tüüritavate omadustega katalüsaatorites), neid on lihtne eraldada ja regenereerida tehnoloogilistes protsessides.
Asümmeetrilise sünteesi meetoditest on kõige keerulisemad oksüdatsioonimeetodid, kuna eriti raske on kontrollida väga aktiivsete hapnikudoonorite reaktsiooni substraadiga nii, et see toimuks stereoselektiivselt ja ainult kindlas ulatuses. Senini võimaldasid kasutatavad asümmeetrilised oksüdatsiooniprotsessid ainult alkeenide oksüdatsiooni epoksiidideks ja dioolideks. See oli esimene läbimurre, mille eest 2001. aastal anti Barry Sharplessile Nobeli keemiapreemia.
Käesoleva töödetsükli eesmärgiks oli laiendada asümmeetriliste reaktsioonide kasutuspiire
ja uurida kompleksselt ketoonide asümmeetrilisi muundamise meetodeid.
Esitatud teadusartiklid jagunevad formaalselt kaheks suhteliselt iseseisvaks tsükliks,
mis kokku moodustavad ühise terviku: esiteks - uued ketoonide asümmeetrilise
oksüdatsiooni meetodid kiraalsete komplekskatalüsaatorite manulusel, kasutades
looduslikku viinhappe estrit kiraalse ligandina, ja teiseks - viinhappe estri
muundamine uute ligandide (katalüsaatorite) saamiseks C2-sümmeetrilisteks bitsüklilisteks amiinideks ning nende omaduste selgitamine asümmeetrilistes ketoonide muundamisreaktsioonides.
2. Põhilised uurimistulemused
Käesolevas töödetsüklis on saavutatud edu ja olulisi läbimurdeid kahes valdkonnas:
- ketoonide otsesel asümmeetrilisel oksüdatsioonil, kus leiti uus üldine võimalus
paljude α-hüdroksüleeritud tsüklopentanoonide ja γ-laktoonide saamiseks, mis lõi aluse uuele meetodile vähivastaste ja viirusevastaste glükosiidide analoogide ning paljude teiste unikaalsete bioaktiivsete omadustega hüdroksü-ühendite sünteesiks. Mõned sünteetilistest α-hüdroksü-ühenditest on muutunud olulisteks (monosahhariidide analoogid, kaasa arvatud nende karba-analoogid) alles võrdlemisi hiljuti seoses molekulaarbioloogia edusammudega;
- töötati välja sünteesiskeem loodusliku viinhappe estri modifitseerimiseks, et saada
põhimõtteliselt uut tüüpi kiraalseid C2-sümmeetrilisi tsüklilisi ligande (biasiridiinid ja bimorfoliinid) ja näidati nende kasutamist ketoonide asümmeetrilisel muundamisel. Seega astuti esimene ja otsustav samm tüüritavate omadustega katalüsaatorite saamiseks.
2.1. Ketoonide otsene asümmeetriline oksüdatsioon
Karbonüülsete ühendite otsene asümmeetriline oksüdatsioon on kõige atraktiivsem võimalus
enantiomeerselt puhaste α-hüdroksü-karbonüülühendite saamiseks. Senini on tuntud
reaktsiooni mitte-asümmeetriline versioon üle ketoonide enolaatide. Käesoleva töö
tulemusena töötati põhimõtteliselt välja uus meetod ketoonide ja 1,2-diketoonide
asümmeetriliseks oksüdatsiooniks, mis põhineb nende otsesel oksüdatsioonil, kasutades
katalüsaatorina Ti(OiPr)4/viinhappe dietüülestri kompleksi ja
oksüdeerijana tertBuOOH. Sellel meetodil saadakse β-hüdroksüketoonidest kõrge
enantioselektiivsuse ja saagisega kiraalsed α,β-dihüdroksüketoonid. Lisaks saab
sõltuvalt kasutatud tingimustest 3-alküül-tsüklopentaan-1,2-dioonidest kas 3-hüdroksü-
ühendeid või 2-alküül-γ-laktoonhappeid. Saadud ühendid on kergesti muundatavad desoksüribooside süsiniku- ja hapnikuanaloogideks, vastavateks nukleosiidideks ning nukleotiidideks, mida kasutatakse uue põlvkonna vähi- ja AIDS-i vastastes ravimites. Lisaks on saadud ühendid muundatavad paljudeks teisteks bioaktiivseteks ühenditeks (näit. fungitsiidne homosidrunhape).
2.2. Kiraalsete C2-sümmeetriliste lämmastikühendite süntees ja omadused
Kiraalsed lämmastikku sisaldavad heterotsüklid on kasutatavad nii ligandidena
asümmeetrilistes reaktsioonides kui ka vaheühenditena orgaanilises sünteesis: nendest
saab sünteesida α-aminohappeid ja bioaktiivseid ühendeid (nt. HIV proteaasi
inhibiitoreid). C2-sümmeetrilisus annab kiraalsetele ühenditele
erilised eelised: nad on kergesti sünteesitavad ja nende katalüütiline efektiivsus on
suur. Käesolevas töödetsüklis esitati uus üldine meetod C2-sümmeetriliste heterotsüklite sünteesiks. Nimetatud meetodi alusel sünteesiti uued kõrge enantiomeerse puhtusega (>99%) heterotsüklid - N-asendatud bisaridinüülid ja bimorfoliinid, lähtudes viinhappe mõlema optilise isomeeri estritest. Saadud ühendid on eriti perspektiivsed kiraalsed ligandid tüüritavate omadustega siirdemetallide- ja lantanoidkatalüsaatorite jaoks. Sünteesitud ligande kasutati ketoonide asümmeetrilisel taandamisel. Võrreldes teiste ligandidega annab jäik sildstruktuur ja täiendav koordinatiivne tsenter sünteesitud uutele kiraalsetele heterotsüklitele eelise. Seega võib nende kasutusala olla oluliselt laiem kui seni näidatud ketoonide muundamisreaktsioonides.
Kokkuvõttes võib väita, et käeolev töödetsükkel, mille põhilised tulemused on
avaldatud aastatel 2000-2003 esitatud kaheksas põhiartiklis, enamus maailma juhtivas
erialaajakirjas Tetrahedron: Asymmetry, ühes doktoritöös ja Eesti TA Akadeemia
Toimetised. Keemia erinumbris, näitab Eesti orgaanilise sünteesi alase kompetentsi kõrget rahvusvahelist taset. Toodud tööd on andnud olulise panuse asümmeetrilise sünteesi probleemide lahendamisse maailmas. On väga tõenäoline, et uutel meetoditel sünteesitud asümmeetrilised ühendid leivad kasutust meditsiinis ja muudes valdkondades: äsja sõlmiti Tallinna Tehnikaülikooli ja AS Prosyntest vahel oskusteabe siirde leping, millega läheb tootmisse üks sellel meetodil põhinev fungitsiid. Nii on käesoleva uurimistöö tulemused kasulikud ka Eesti majandusele, aidates tõsta tema konkurentsivõimet maailmas.
Seonduvad publikatsioonid
1. Anne Paju, Tõnis Kanger, Tõnis Pehk, Margus Lopp. Asymmetric oxidation of 1,2-cyclopentanediones. Tetrahedron Letters, 2000, 41, 6883-6887.
2. Anne Paju, Tõnis Kanger, Tõnis Pehk, Margus Lopp. Direct asymmetric
α-hydroxylation of 2-hydroxymethyl ketones. Tetrahedron, 2002, 58, 7321-7326.
3. Anne Paju, Tõnis Kanger, Tõnis Pehk, Aleksander-Mati Müürisepp, Margus Lopp. Asymmetric oxidation of 3-alkyl-1,2-cyclopentanediones. Part 1. 3-Hydroxylation of 3-alkyl-1,2-cyclopentanediones. Tetrahedron: Asymmetry, 2002, 13, 2439-2448.
4. Anne Paju, Tõnis Kanger, Tõnis Pehk, Rasmus Lindmaa, Aleksander-Mati Müürisepp, Margus Lopp. Asymmetric oxidation of 3-alkyl-1,2-cyclopentanediones. Part 2. Oxidative ring cleavage of 3-alkyl-1,2-cyclopentanediones: synthesis of 2-alkyl-γ-lactone acids. Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 1565-1573.
5. Anne Paju, Tõnis Kanger, Olivia Niitsoo, Tõnis Pehk, Aleksander-Mati Müürisepp, Margus Lopp. Asymmetric oxidation of 3-alkyl-1,2-cyclopentanediones. Part 3. Oxidative ring cleavage of 3-hydroxyethyl-1,2-cyclopentanediones: synthesis of α-hydroxy-γ-lactone acids and spiro-γ-dilactones. Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 2393-2399.
6. Tõnis Kanger, Kadri Kriis, Tõnis Pehk, Aleksander-Mati Müürisepp, Margus Lopp. Asymmetric synthesis of novel C2-symmetric bimorpholines. Tetrahedron: Asymmetry, 2002, 13, 857-865.
7. Kadri Kriis, Tõnis Kanger, Aleksander-Mati Müürisepp, Margus Lopp. C2-Symmetric bimorpholines as chiral ligands in the asymmetric hydrogenation of ketones. Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 2271-2275.
8. Tõnis Kanger, Kerti Ausmees, Aleksander-Mati Müürisepp, Tõnis Pehk, Margus Lopp. A Comparative Study of the Synthesis of C2-symmetric Chiral 2,2’-Biaziridines. SYNLETT, 2003, 7, 1055-1057.
9. Eesti TA Toimetised. Keemia. Special issue on chemical organic synthesis of molecules of pharmacological and biological interest. (Guest editor M. Lopp)
10. Lopp, M., Paju, A., Kanger, T., Kriis, K., Ilmarinen, K., Pehk, T. Asymmetric oxidation of ketones. Proc. Est. Acad. Sci. Chemistry, 2001, 50, No. 3., 123-137.
11. Ilmarinen, K., Kriis, K., Paju, A., Pehk, T. Lopp, M. Synthesis of new N-tetrasubstituted derivatives of R,R-tartaric acid and their use as chiral ligands in oxidation catalysts. Proc. Est. Acad. Sci. Chemistry, 2001, 50, No. 3. 147-155.
12. Kriis, K., Kanger, T., Pehk, T. Lopp, M. Synthesis of (2S,2’S)-bimorholine. Proc. Est. Acad. Sci. Chemistry, 2001, 50, No. 3. 173-179.
13. Anne Paju. Asymmetric oxidation of prochiral and racemic ketones by Sharpless catalyst. Thesis on Chemistry and Chemical Engineering. Tallinn Technical University. 2001.
|
